瑞香狼毒的化学成分及药理活性的研究进展

前言

中药瑞香狼毒来源于瑞香科狼毒属植物狼毒Stellera chamaejasme L.的干燥根，药用历史悠久，具有祛痰、消积、止痛之功效，外敷可治疥癣。

前期研究表明瑞香狼毒中部分化合物具有显著的抗肿瘤和抗炎活性，但其化学成分的结构 与活性仍有巨大的研究空间。本研究拟对瑞香狼毒的化学成分及生物活性进行深入研究，为瑞香狼毒的药用资源开发提供依据。

瑞香狼毒的化学成分的研究进展

萜类

瑞香狼毒的根部和地上部分已经分离到丰富的萜类化合物，主要是倍半萜和二萜，其中倍半萜主要为愈创木烷型倍半萜，二萜主要是瑞香烷型、巴豆烷型和 松香烷型三种类型。

倍半萜

倍半萜是一类由三个异戊烯基单元组成的萜，其分子式通常为C1 5H 24。像单萜一样，倍半萜可以是无环的或含有环，具有许多独特的组合，这些化合物具有 众多的生物学活性，并且近年来受到越来越多的关注[4]。目前在瑞香狼毒中所分 离到到的倍半萜几乎都是愈创木型倍半萜，其基本骨架结构包含一个五元环，一 个七元环，两个甲基和一个异丙基，此类倍半萜种类繁多，分布广泛复杂，并且 具有很多可变的结构，同时也具有多种生物学活性，例如抗肿瘤抗炎和抗菌等作用[3]。

愈创木烷型倍半萜通常以氧化物形式存在，例如愈创木酚醇、愈创木酸、 愈创木酮和愈创木酚内酯。其中，愈创木酚内酯种类最为丰富，可以进一步分类 为12,6-愈创木酚内酯，12,8-愈创木酚内酯和假愈创木瓜内酯。根据C-11结合位 点，愈创木烷型倍半萜可以分为11,1，11,6和11,10-愈创木酚[ 5]，结构如图1所示。

目前，在瑞香狼毒中分离到了33个愈创木型倍半萜（见表1），结构如图2 所示。Chen-xu Jing等人从瑞香狼毒中分离到化合物1和2，并评估了这两种化 合物在体外对普通肿瘤细胞系的细胞毒性作用，结果表明化合物1对A549细胞 具有细胞毒活性，而化合物2没有任何作用[ 6]。

从瑞香狼毒的根部分离到化合物3到8，并测试了它们对HeLa宫颈癌细胞系的细胞毒性，其中化合物3具有中等的细胞毒性其IC5 0值为6.3 μM，而化合物8具有较 弱的细胞毒性（IC5 0为22 μM），而化合物5、6和7则没有细胞毒性，推测化合 物3和8中环氧基团的存在是其发挥细胞毒性的重要原因[ 1]。

从瑞香狼毒根的70％乙醇提取物分离出化合物9到26，与阳性对照Trolox （65.05％）相比，化合物24表现出更好的细胞毒活性，其可以通过基于膜联蛋 白V-FITC / PI染色实验抑制SH-SY5Y细胞的凋亡发挥神经保护活性[ 2]。Li-Rui Qiao等人从瑞香狼毒根中分离到化合物27至32，化合物28对HepG2细胞中 CCl 4诱导的肝毒性具有显著的保护作用，在10 µM时降低了29.49％的天冬氨 酸转氨酶释放[7]。

二萜

香狼毒中二萜类化合物大量存在，由于其骨架类型丰富、结构演化复杂、 生物活性显著的特征[11]，因而在瑞香狼毒中二萜化合物报道较多，瑞香狼毒的二萜类化合物主要是瑞香烷型，巴豆烷型和松香烷型三种类型[12]，到目前为止，所报道的二萜化合物有83个（见表2），结构如图3所示 。

瑞香二萜通常包含带有多羟基的5/6/7-三环系统，并且大多数在C环上具有特征性的原酸酯官能团，环B中具有C-6α环氧结构，在环A中偶尔具有α,β不 饱和酮结构，在大多数情况下，B环中还具有C-5β羟基和C-20羟基[ 13]。

从瑞香狼毒根95％乙醇提取 物氯仿部位分离到5个瑞香二萜（化合物34-38），这5个化合物都显示出对人肺腺癌细胞（A549细胞）具有显著的细胞毒性，其IC5 0值在0.2 nM至 2.0 μM的 范围内[14]

从瑞香狼毒根中分离到9个瑞香二萜（化合物 39-47），这9个化合物都显示出良好的抗HIV活性，其中化合物41表现出极强 的抗HIV活性（EC9 0, 0.40 nM），细胞毒性最低（IC 50, 4.3μM），有发展成为抗 AIDS临床试验候选药物的潜力[ 15]。Weihong Lai等人也在瑞香狼毒根乙醇提取 物的乙酸乙酯部位分离到11个瑞香二萜（化合物76-82）这些化合物都表现出显 著抑制HIV病毒的活性[ 16]。

瑞香狼毒根部的石油醚提取物分离到19个瑞香二萜（化合物48-66），并评价了 这些化合物在MT4细胞中的抗HIV活性，结果显示，1 α -alkyldaphnane二萜（化 合物53-57）显示出极强的抗HIV活性[ 18]。FumikoAbe等人从瑞香狼毒的根茎中 分离到10个瑞香二萜（化合物98-107）,这些化合物均表现出较强的细胞毒性[ 19]。

瑞香狼毒的药理活性研究进展

药理研究表明，瑞香狼毒具有多种生物活性，这归因于它所含的某些生物活性成分，例如二萜类和黄酮类[67]，这些活性化合物及其粗提物的药理活性的研究集中在抗肿瘤，抗HIV病毒，抗炎，防虫杀虫，还有少数研究表明瑞香狼毒具有 改善肝脏脂质代谢，抗惊厥，抗癫痫及神经保护活性

抗肿瘤

天然产物具有多种形式的生物活性，抗肿瘤活性是非常重要的研究课题，癌症治疗是现代研究的主题和复杂领域，化学疗法仍然是治疗癌症的常用方法。当前使用的超过60％的癌症化学治疗剂是天然产物或衍生物，例如长春新碱，紫杉醇和喜树碱。

这些来自天然产物的抗癌药物已在临床上使用，效果十分显著， 中药是天然药物领域的重要组成部分，在抗肿瘤治疗中有明确的应用[68]。瑞香狼毒作为一种中药，具有排毒、减轻水肿、消除蜕皮和抑制肉芽形成的作用。在先 前发表的研究中，我们发现瑞香狼毒的乙醇提取物在体外和体内均抑制H2 2和 BEL-7402肿瘤细胞的生长并诱导BEL-7402肿瘤细胞的凋亡[ 69]。

有报道显示， 瑞香狼毒提取物能够剂量依赖性地抑制人肺癌细胞NCI-H157的增殖，进一步的机制研究发现，其能够显著凋亡依赖性受体Fas的表达，并通过Caspase-8和 Caspase-3途径介导细胞凋亡[ 70]。

另外，有研究通过建立NCI-H157、NCI-H460 （非小细胞肺癌细胞系），BEL-7402、SK-HEP-1（肝癌细胞系）四种中空纤维模型发现，提取物对四种肿瘤的抑制率均超过40%，其中对NCI-H460的敏感性最强，机制研究显示，瑞香狼毒提取物诱导的NCI-H460细胞凋亡可能与TNFR1 受体的上调有关

2、抗HIV及其他病毒

目前，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染全世界约4000万人[ 78]，其在世界范围内的迅速传播促使人们进行了广泛的研究寻求发现可以有效抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的药物，尽管抗逆转录病毒疗法具有降低艾滋病毒发病率的潜力， 但这两种方法都需要药物依从性和持续的药物供应，且这种病毒可以被抑制而不是被彻底根除[79]。

因此，当前艾滋病治疗的主要目标仍然是开发新的抗HIV化 合物以及用于根除AIDS病毒的药物疗法[ 22]。瑞香狼毒的干根作为传统中药长期 以来一直用于治疗顽固的皮肤溃疡，癣等疾病，先前对该植物根部进行的化学研究分离出多种次生代谢产物对HIV病毒表现良好的抑制作用，有机会发展为抗 AIDS临床试验候选药物。

3、抗菌

有研究发现，Chamaejasmin A（160），chamaejasmin D（142）和isochamaejasmin B（143）具有较强的抗有丝分裂和抗真菌活性，最低抑菌浓度分别为3.1、6.3和 6.3 ng/ mL。进一步的研究发现，C-3 / C-3''双黄烷酮的甲氧基2-H/ 3-H和2''-H / 3''-H的位置和数量相对构型是此类化合物对抗有丝分裂和抗真菌性的重要原因 [54]。有趣的是，研究发现，瑞香狼毒的乙酸乙酯提取物对病原真菌木霉具有很强 的抑制活性。在浓度为33.3 mg / mL时，其对细菌的抑制作用最强[ 81]

4、抗炎

瑞香狼毒作为传统中药，广泛用于治疗顽固的皮肤溃疡，牛皮癣，它的提取 物和植物化学物质已被证明可有效治疗皮肤和过敏性疾病[82]。Beom-Geun Jo等 人在瑞香狼毒中分离到一种新型类黄酮（化合物169），在后续的研究中，化合物 169在RBL-2H3细胞中表现出强大的IL-4抑制活性，同时化合物169可以有效 地减弱了PMA/离子霉素诱导的IL-4表达和DNP/IgE诱导的β-己糖胺酶释放， 并通过保护皮肤屏障功能和抑制DNCB引起的血清IgE的增加，局部应用0.5％ 该化合物可改善特应性皮肤症状，包括红斑、瘙痒、渗出、剥落和苔藓化，并通 过加速皮肤屏障恢复功能并抑制炎症细胞浸润，以上结果表明，化合物169是一 种潜在的抗过敏药，可以治疗皮肤炎性疾病[39]。

瑞香狼毒是一种多年生草本植物，广泛分布在中国北部，尼泊尔，印度东北 部和西南地区的高海拔地区[1]。长期以来一直用于治疗顽固的皮肤溃疡、癣、结 核病和慢性气管炎[2]，基于其丰富的传统药用价值，国内外学者对瑞香狼毒的化 学成分进行了较广泛的研究，发现该植物中主要含倍半萜、二萜类、黄酮、香豆 素和木脂素类化合物，这些化合物表现出了多种生物活性，主要包括杀虫、抗肿 瘤、抗HIV、抗炎和抗菌[ 3]，本文，我们总结了瑞香狼毒化学成分的研究进展，为更好的开发及利用提供了依据。